Tópico: Cientista diz que projeto genoma não dá resultado

[Diego]

A principal justificativa para os US$ 3 bilhões investidos na decodificação do genoma humano era que isso permitiria a descoberta das variantes de genes que predispõem pessoas a doenças comuns como o câncer e o Mal de Alzheimer.

Uma grande expectativa era a de que essas variantes não tivessem sido eliminadas pelo processo de seleção natural porque só vêm a prejudicar as pessoas mais tarde em suas vidas, depois que seus anos de reprodução estão encerrados, e portanto seria esse fator que as tornaria comuns.

A idéia, conhecida como hipótese da doença comum/variante comum, propeliu importantes desenvolvimentos no estudo da biologia, durante os cinco últimos anos. O governo dos Estados Unidos financiou o HapMap, um catálogo das variações genéticas comuns na população humana.

Empresas como a Affymetrix e a Ilumina desenvolveram poderosos chips genéticos para vasculhar o genoma humano. Os especialistas em estatística médica desenvolveram o estudo de associação do genoma pleno, uma robusta metodologia para a descoberta dos verdadeiros genes de doenças e para contornar os muitos retornos falsamente positivos que vinham prejudicando esse segmento de pesquisa.

Mas David Goldstein, da Universidade Duke, um jovem e renomado especialista em genética populacional conhecido, em parte, por suas pesquisas quanto às raízes genéticas das origens judaicas, diz que o esforço para desvendar o aspecto genético da maioria das doenças comuns não está dando resultados.

"Não há qualquer questão", disse ele, "de que, para toda aquela esperança que existia quanto a formas personalizadas de medicina, as notícias recentes vêm sendo as mais desanimadoras possíveis".

Quanto ao HapMap e outras técnicas desenvolvidas para ajudar a compreender o genoma humano, Goldstein diz que "tecnicamente, elas representam uma espantosa vitória". Mas, em sua opinião, esse esforço prodigioso de pesquisa produziu apenas um punhado de genes, que respondem por muito poucos dos riscos genéticos gerais.

"Depois de realizar estudos abrangentes sobre doenças comuns, conseguimos explicar apenas uma baixa porcentagem de seus componentes genéticos, no caso da maioria desses traços", ele disse.

"Para a esquizofrenia e o distúrbio bipolar, temos praticamente zero de retorno; no caso do diabetes tipo 2, encontramos 20 variantes, mas elas explicam apenas 2% a 3% dos núcleos familiares, e assim por diante".

O motivo para esses resultados decepcionantes, em sua opinião, é que a seleção natural trabalhou de maneira muito mais eficiente do que muitos pesquisadores imaginavam, no que tange a eliminar as variantes causadoras de doenças. A idéia da doença comum/variante comum está em larga medida errada. O que acontece de fato é que uma multidão de variantes raras serve de base às doenças mais comuns, e elas começam a ser podadas assim que alguma delas passa a se generalizar mas.

São necessários grandes e dispendiosos testes, envolvendo centenas de pacientes, para encontrar até mesmo as mais comuns das variantes causadoras de doenças. Variantes raras estão além do alcance da ciência, ao menos em seu estado atual. "Trata-se de algo espantoso", disse Goldstein.

"Nós conseguimos decifrar o genoma humano e podemos observar todo o complemento das variantes genéticas comuns, mas o que encontramos lá? Quase nada. Isso é muito difícil de aceitar".

Caso as variantes raras respondam pela maioria do fardo genético de uma doença, então a idéia de decodificar o genoma de todos os seres humanos para verificar a que doenças essas pessoas estão vulneráveis não funcionará, ao menos não na forma hoje prevista. "Não acredito que devamos conduzir mais e mais estudos de associação de genoma pleno sobre doenças comuns", disse Goldstein.

Em lugar disso, ele sugeriu, a "hereditabilidade perdida" poderia ser rastreada pelo estudo detalhado do genoma de pacientes específicos. Os pesquisadores que estão à procura de genes de doenças discordam vigorosamente. Eles afirmam que os estudos de associação de genoma pleno, conduzidos com números maiores de pacientes, um dia revelarão mais variantes causadoras de doenças.

O Dr. Kari Stefansson, presidente-executivo da Decode Genetics, uma empresa islandesa que se especializa na busca de genes, diz que não importa que as variantes causadoras de doenças sejam comuns ou raras, desde que elas ofereçam percepções sobre os percursos bioquímicos pelos quais as doenças se desenvolvem, e que permitam localizar alvos para ação dos medicamentos.

O projeto HapMap foi iniciado em meio a grande ceticismo, mas se provou um sucesso técnico, ainda que tenha revelado número menor do que o esperado de variantes causadoras de doenças comuns. "Não existe dúvida de que o programa obteve sucesso muito maior do que alguns céticos propunham", disse o Dr. David Altshuler, um dos responsáveis pela concepção do HapMap, na Escola de Medicina de Harvard.

Ele defende a hipótese da doença comum/variante comum, alegando que ela poderia significar que apenas parte, e não toda, a carga genética de uma doença seria transmitida por variantes comuns. E o estudo de associação de genoma pleno, que por enquanto é o padrão setorial para a descoberta de genes, representa, na opinião dele, apenas um passo ao longo do caminho.

Goldstein não hesita em assumir posições impopulares quanto a métodos de pesquisa. Em um novo livro, "Jacobs Legacy, o legado de Jacó", ele relata de que maneira decidiu se aprofundar na história genética dos judeus.

Dados os abusos do passado, os geneticistas abordam com cautela a pesquisa sobre aspectos genéticos de grupos étnicos ou raciais específicos. Mas a genética pode oferecer uma percepção muito precisa quanto à história. Porque algumas comunidades judaicas, por exemplo, registraram durante séculos casamentos apenas entre pessoas da mesma religião, eles desenvolveram perfis genéticos muito distintivos.

Um desses perfis é uma assinatura genética no cromossomo Y dos sacerdotes judeus hereditários conhecidos como cohens. Goldstein descreve em seu livro de que maneira ele descobriu um conjunto de variações de ADN nessa assinatura que permitiu que ele estimasse quando ela apareceu pela primeira vez cerca de três mil anos atrás.

A data se enquadra elegantemente com a suposta data da monarquia do rei Salomão, e sustenta a alegação de que os cohens são de fato descendentes de um alto sacerdote dessa era, mesmo que o sacerdote em questão não seja Aarão, como a tradição judaica sustenta.

Ele conseguiu obter percepção ainda mais aprofundada quanto às origens judaicas por meio de uma análise de amostras da ADN mitocôndrico obtidas em comunidades judaicas de todo o mundo. Em 2000, uma equipe comandada pelo Dr. Michael Hammer, da Universidade do Arizona, descobriu que os homens de comunidades judaicas todos portam uma linhagem de cromossomos Y que é compartilhada por muitos povos do Oriente Médio.

Isso serviu para estabelecer a região de origem dos pais fundadores de comunidades judaicas em muitos lugares, mas como descobrir de onde tinham vindo as mães fundadoras?.

Dois anos mais tarde, uma equipe comandada por Goldstein ofereceu uma resposta surpreendente: o ADN mitocôndrico de muitas comunidades judaicas parecia ter derivado, muito tempo atrás, da população da comunidade anfitriã.

Portanto, é possível que comunidades judaicas tenham sido fundadas por homens judeus, talvez chegados a determinadas regiões como mercadores, que se casaram com mulheres locais, as converteram ao judaísmo e cujos descendentes, posteriormente, só se casaram com pessoas de sua religião.

Goldstein jamais fez bar mitzvah e nunca tinha se interessado muito por sua herança judaica até que, quando aluno de pós-graduação na Universidade Stanford durante a primeira Guerra do Golfo Pérsico, ele se comoveu com o sofrimento dos civis israelenses que estavam sendo bombardeados pelos mísseis Scud de Saddam Hussein. Depois de obter seu doutorado, em 1994, ele se transferiu para a Universidade de Oxford e para o University College de Londres.

Goldstein mais tarde aceitou um convite para lecionar e pesquisar na Universidade Duke, onde seu trabalho vem se concentrando no ramo da farmacogenética, a interação entre os medicamentos e o genoma. Ele deixou de lado, pelo menos por enquanto, as pesquisas sobre a história genética judaica.

Outro tema de pesquisa que o interessa, e é altamente promissor para reconstruir a história evolutiva da humanidade, é o de descobrir que genes portam marcas de seleção natural em prazo relativamente recente. Quando uma nova versão de um gene se torna mais comum, ela deixa um rastro de mudanças que os geneticistas são capazes de detectar por meio de diversas formas de teste estatístico.

Muitos desses genes selecionados refletem alterações de dieta ou novas defesas contra doenças e adaptações a novos climas. Mas tendem a diferir de uma raça para outra porque cada população humana, depois da dispersão dos seres humanos iniciais que deixaram a África 50 mil anos atrás, teve de se adaptar a um conjunto bastante diferenciado de circunstâncias.

As mais novas constatações geraram temores de que outras diferenças, mais significativas, possam vir a emergir entre as raças, o que estimularia o ressurgimento de doutrinas racistas. "Existe uma parte da comunidade científica que continua a tentar proscrever o trabalho nesse campo de estudo, e acredito que esse tipo de atitude seja na verdade imensamente contraproducente", disse Goldstein.

Ele afirma acreditar que não é provável que venham a ser encontradas diferenças significativas entre as raças, devido à sua crença na eficiência do processo de seleção natural. Da mesma maneira que a seleção natural podou a maior parte das variantes genéticas causadoras de doenças, também maximizou as capacidades cognitivas dos seres humanos, dado o papel imensamente crítico que elas desempenham para a sobrevivência.

"Meu melhor palpite é o de que a inteligência humana sempre foi algo de útil na maioria dos lugares e épocas, e estivemos sujeitos o tempo todo a fortes processos de seleção que tornaram cada grupo humano o mais inteligente possível", ele afirma.

E essa opinião é mais que um palpite, aliás. Como parte do um projeto de estudos da esquizofrenia, Goldstein conduziu um estudo de associação de genoma pleno envolvendo dois mil voluntários de todas as raças, que foram submetidos a testes cognitivos.

"Nós estudamos o possível efeito de uma variante comum que agisse no campo da cognição, e não encontramos coisa alguma", disse Goldstein, o que significa que ele não conseguiu encontrar variantes genéticas que exerçam efeitos sobre o nível de inteligência. A opinião dele é de que a inteligência se desenvolveu no início da história evolutiva dos seres humanos e que depois terminou padronizada entre as distintas variedades.

Na Universidade Duke, ele desfruta da ampla liberdade que lhe é oferecida para dedicar esforços a qualquer tema de pesquisa que o interesse. "Na Inglaterra, existe uma tendência muito maior de cautela quanto a empreitadas excessivamente ambiciosas", ele disse. "O sentimento na comunidade científica dos Estados Unidos é de uma maior confiança, vamos lá, vamos fazer o trabalho".

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